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• Cromosomas, Anomalías Cromosómicas
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Cromosomas

 

Introducción

 

Classificació

 

 

 

Anomalías cromosómicas: constitucionales versus adquiridas, homogeneas versus mosaicos, numéricas versus estructurales

 

 

 

Anomalías cromosómicas - mecanismos y nomenclatura

 

I Anomalías numéricas

 

I.A Homogéneas

 

I.A.1 Homogéneas debido a una no-disyunción meiótica

 

I.A.2 Homogéneas debido a una anomalía en la fecundación

 

I.B Mosaicismo

 

 

II Anomalías estructurales

 

II.A Introducción

 

II.B Principales anomalias estructurales

 

II.B.1 Translocaciones Recíprocas

 

II.B.2 Translocaciones Robertsonianas

 

II.B.3 Deleciones

 

II.B.4 Anillos

 

II.B.5 Inversiones

 

II.B.6 Isocromosomas

 

II.B.7 Inserciones

 

II.B.8 Duplicaciones

 

II.B.9 Dicéntricos

 

II.B.10 Reordenamientos Complejos

 

II.B.11 Marcadores

 

II.B.12 Dobles minutos y  Regiones teñidas homogéneamente
 
*
Cromosomas
 


 
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Fig.1



 
Introducción

 

Los CROMOSOMAS llevan la mayoría del material genético y por esta razón ellos:

 

-portan características hereditarias

- portan la organización de la vida celular

- herencia: cada par de cromosomas homólogos constan de un cromosoma paterno y un cromosoma materno --> diploide (2n). Ambos cromosomas serán transmitidos a cada célula hija en cada mitosis.

- vida celular: será alterada si existen fallos en la segregación. 

-durante la embriogénesis (anomalías constitucionales).

- en cáncer (anomalías adquiridas).

 

 

 

CLASIFICACIÓN


El cariotipo normal humano está formado por 46 cromosomas:

-22 pares de autosomas, nombrados del 1 al 22 por orden decreciente de tamaño.

- 1 par de gonosomas, o cromosomas sexuales: XX en las mujeres, XY en los hombres.

 

-Cada cromosoma tiene un centrómero (CEN), región que contiene el cinetócoro, un centro organizador de microtúbulos (MTOC) responsable de la unión de los cromosomas al huso mitótico. Las 2 cromátidas hermanas están unidas principalmente por una heterocromatina paracéntrica situada en el final opuesto de la región centromérica.

- El CEN divide al cromosoma en dos brazos: el brazo corto (brazo p) y el brazo largo (brazo q). Por convenio, el brazo p ocupa el lugar de arriba en las representaciones.

- Cada brazo termina (pter, qter) en los telómeros, donde se encuentra  conservada una alta secuencia génica repetitiva, la cuál inhibe fusiones cromosómicas terminales, y es muy importante para la unión de los cromosomas a la membrana nuclear, particularmente durante la meiosis. Se piensa que los telómeros disminuyen de tamaño con la edad celular.

-Cuando el brazo corto es del mismo tamaño que el brazo largo, se dice que el cromosoma es  metacéntrico; si es más pequeño, se dice que el cromosoma es sub-metacéntrico; cuando es muy pequeño pero todavía visible, se dice que el cromosoma es sub-telocéntrico; cuando es extremadamente pequeño, prácticamente invisible, se dice que el cromosoma es acrocéntrico. En el cariotipo humano, los pares cromosómicos 13, 14, 15, 21, 22 son acrocéntricos, y  el cromosoma Y es sub-telocéntrico.

- En las células de mamíferos, el brazo p de muchos cromosomas acrocéntricos llevan regiones organizadoras nucleolares (NORs) las cuales contienen genes que codifican para ARN ribosómico. Así ocurre con los cinco pares de acrocéntricos de las células humanas.

- La causa por la que los cromosomas adquieren apariencia de bandas se consigue utilizando diferentes técnicas de bandeo, cada brazo presenta una secuencia  de bandas oscuras o claras de varias intensidades. El modelo de bandas es específico de cada cromosoma, permitiendo una identificación inequívoca y un mapa longitudinal para localizar la posición de diferentes genes y caracterizar cambios estructurales. El número de bandas observado no es fijo y está  dinámicamente relacionado con el estado de condensación del ADN en el cromosoma. Así, los cromosomas en profase tienen muchas más bandas que los cromosomas en metafase.

- Se han estandarizado los modelos y la nomenclatura para definir los mapas de posición para permitir a los citogenetistas comunicarse y archivar información con fines  médicos. La numeración comienza desde el centrómero y continúa hacia fuera hasta el final de cada brazo. Los brazos se dividen convencionalmente en un número de regiones para reconocerlas más fácilmente "land-mark", y las bandas se numeran secuencialmente cada una. Las  Sub-bandas se nombran utilizando un sistema decimal, por ejemplo en la Figura 2, la banda donde está el asterisco es: 21q22.3

 


 
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Fig.2



 
Anomalías Cromosómicas: Constitucionales versus Adquiridas, Homogeneas versus Mosaicos, Numéricas versus Eestructurales

 

*

Una anomalía  cromosómica puede ser:


CONSTITUCIONAL:

 

Todos los tejidos ("en todo el individuo") tienen la misma anomalía (Figura). Los errores cromosómicos ocurrieron en el embrión. Estos pudieron ocurrir antes de la fecundación, estando presente en uno de los  2 gametos, o en el cigoto fecundado. Si la anomalía es desequilibrada (si no están presentes las 2 copias de algunos genes, existiendo  1 o 3), el paciente puede presentar 1- dismorfología y/o 2- malformaciones viscerales, y/o  3- retraso en el desarrollo / psicomotor. Dentro de las “anomalías constitucionales" se incluyen los síndromes cromosómicos innatos, como la trisomía 21 y el síndrome de Turner  entre otros.

 

 ADQUIRIDA:

 

Sólo está involucrado un órgano, siendo normales los otros tejidos. El paciente tiene cáncer en el órgano afectado. Dentro de las "Anomalías adquiridas" se incluyen los tumores malignos.

(Nota: muchas de las descripciones en este artículo, particularmente las referentes al comportamiento en la Meiosis, cubren  la mayoría de los cambios estructurales. Esto es importante para comprender que son pocas las alteraciones que ocurren directamente en el cáncer, aunque algunas de ellas introducirán las condiciones por las que la célula es la diana de otros acontecimientos que causan la transformación maligna. El término "constitucional" y "adquirido" son términos bastante generales, y pueden ser aplicados a cualquier cambio encontrado en la práctica clínica. En el contexto de este artículo, el término de Anomalía Adquirida se utilizará exclusivamente en los casos de procesos malignos).

 

 

*

Una anomalía cromosómica puede ser:


HOMOGÉNEA:

 

Cuando todas las células (estudiadas) poseen la misma anomalía.

ejemplo 1: en un gameto parental ocurre una anomalía constitucional (ejemplo + 21) que se encontrará en cada una de las células del hijo (trisomía 21 homogénea).

ejemplo 2: en una leucemia, podemos encontrar una anomalía adquirida en todas las células de la médula ósea estudiadas (cuando el crecimiento de las células normales es inhibido por el proceso maligno (ejemplo la t(9;22) en la leucemia mieloide crónica (LMC)).

Nota: En la práctica, se dice que una anomalía adquirida es homogénea cuando que no se observan células normales en el cariotipo.

 

MOSAICO:

 

Cuando sólo algunas células poseen una  anomalía mientras que otras células son normales (o poseen otra anomalía). Así, podemos encontrar clones de células con un cambio particular, derivado de una célula original con una anomalía primaria.

Ejemplo 1: Después de varias divisiones en el cigoto, ocurre un fenómeno de no-disyunción (ejemplo + 21). Sólo algunas células del embrión (y más tarde de las células del niño) poseerán la anomalía (46, XY/47, XY, +21).

Ejemplo 2: Cambios cromosómicos muy comunes en leucemias y otros cánceres. Sólo un porcentaje de las mitosis poseen la anomalía, mientras que las otras células son normales. Pondremos un ejemplo de la leucemia linfoblástica aguda con un clon normal, un clon con un cambio específico, y un tercer clon con cambios adicionales (46, XY / 46, XY, t(4;11) / 46, XY, t(4;11), i(7q) ).

 

*
 
Una anomalía cromosómica puede ser:


NUMÉRICA:

 

Cuando existen uno (o más) cromosoma(s) en exceso (trisomía) (ejemplo +21) o pérdida (monosomía) (ejemplo XO si se pierde un gonosoma, o - 5). Nota: En los casos de anomalías numéricas el cariotipo está siempre desequilibrado.

 

ESTRUCTURAL:

 

Cuando existen cambios estructurales en los cromosomas, no necesariamente acompañado por un cambio numérico.

 

- Si no hay pérdida o ganancia de material genético el cambio está balanceado,.

- Si hay deleción y/o duplicación de segmento(s) cromosómicos(s) el cambio está desequilibrado.

 


 
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Fig.3



 
Anomalías Cromosómicas - Mecanismos y Nomenclatura

 

 

 

I ANOMALÍAS NUMÉRICAS
 
I.A HOMOGÉNEAS


I.A.1 Homogéneas debido a una no-disyunción meiótica (Figura)

 

I.A.1.1 Autosomas

- Una no disyunción en la primera división meiótica produce 4 gametos desequilibrados.

- Una no disyunción en la  segunda división meiótica produce 2 gametos desequilibrados y 2 gametos normales.

- Los gametos con un autosoma extra producen cigotos trisómicos. La mayoría de las trisomías son inviables produciéndose abortos (por ejemplo la trisomía 16), muchas veces tan pronto que el embarazo no es notado. Pocas trisomías son más o menos compatibles con la vida, como por ejemplo las trisomías 21, 13, 18, y 8.

- Los gametos nulisómicos (pérdida de un cromosoma) producen monosomías. Las monosomías son más perjudiciales que las trisomías y en casi todas se produce un aborto temprano. La única monosomía en humanos que puede ser compatible con la vida es la monosomía 21, pero esta es todavía una situación discutible.

- La no-disyunción puede afectar a cada par de cromosomas y raras veces más de un par puede estar involucrado en la misma meiosis celular (la no disyunción múltiple afecta la mayoría de las veces a los gonosomas).

- La no-disyunción no es un proceso raro, pero ocurre generalmente debido a una eliminación espontánea y temprana de la mayoría de las concepciones desequilibrados.

- Utilizando el dibujo como referencia, recordemos que, en el esperma de los hombres están presentes los 4 tipos de gametos. En las mujeres, sólo 1 de los tipos (presumiblemente seleccionado al azar en cada ocasión) que participará en la fecundación, los otros tres serán eliminados en los cuerpos polares.

 


 
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Fig.4



 
 
I.A.1.2 Gonosomas
 

Los gonosomas desequilibrados son mucho menos perjudiciales, pudiéndose  producir varias trisomías, así como la monosomía X, (debe existir siempre al menos un cromosoma X para que sea viable).

Tabla: Se muestran los cigotos producidos por cada tipo de gameto: Las casillas vacías indican no viabilidad. Las casillas XX y XY con ° son cigotos normales formados de gametos normales. Las casillas con* son cigotos normales formados de gametos desequilibrados.

gametos

O

Y

X

XY

YY

XX

XYY

XXY

XXYY

O

   

X

XY*

 

XX*

XYY

XXY

XXYY

X

X

XY°

XX°

XXY

XYY

XXX

XXYY

XXXY

 

XX

XX*

XXY

XXX

XXXY

XXYY

XXXX

XXXXY

   

XXX

XXX

XXXY

XXXX

XXXXY

 

XXXXX

     

XXXX

XXXX

XXXXY

XXXXX

           

 

 

I.A.2 Homogéneas debido a una anomalía en la fecundación

 

- Produce poliploidía

- Las poliploidías más frecuentes son las triploidías, 3n = 69 cromosomas: por ejemplo 69, XXX, o 69, XXY, o 69, XYY. En los abortos espontáneos encontramos las trisomías en el 20% de los casos. Hay casos en los que pueden llegar a nacer, pero el bebé muere en poco tiempo. Los mecanismos para la formación de triploides son:

-diginía: no expulsión del segundo cuerpo polar.

- diandría: fecundación de 1 oocito I por 2 espermatozoides. La diandría es 4 veces más frecuente que la diginía.

 

- Un tetraploide, posee 4n = 92 cromosomas. En los abortos espontáneos encontramos las tetraploidías en el 6% de los casos. En la bibliografía hay descritos muy pocos nacidos vivos y todos con una muerte muy temprana.

- Las molas hidatídicas son normalmente poliploides.

- De esta manera, estos errores en la fecundación representan acerca del 2 al 3% de los huevos fecundados.

 

 

I.B MOSAICISMO

 

- Un mosaico está formado por 2 (o más) líneas celulares caracterizadas por poseer diferente(s) cromosomas. Esta línea celular puede venir de 1 solo cigoto. (Recordamos que en un mosaico se observan varios clones, como en el ejemplo de un mosaico de trisomía 21: 46, XY / 47, XY, +21).

- Las anomalías numéricas se deben normalmente a una no disyunción mitótica: una célula hija tendrá ambas cromátidas de uno de su homólogo y del otro ninguna; por lo tanto el primero será trisómico, y el último monosómico.

- Nota: La viabilidad de las dos células hijas puede diferir. En el ejemplo mencionado anteriormente de la trisomía 21, el clon monosómico del par 21 no es viable y ha desaparecido.

- El fenotipo de los individuos mosaicos que sobreviven se ve más o menos afectado de acuerdo a la proporción de sus clones.

- La variabilidad de la proporción de los clones está afectada por los siguientes factores:

- La  precocidad del proceso. Por ejemplo en un proceso cigótico (45, X / 47, XXX) sin células con 46 cromosomas; o en un  proceso post-cigótico (45, X / 46, XX / 47, XXX). Si las células 46, XX son las más numerosas, la anomalía debe haber ocurrido tarde en el desarrollo; si esta ocurrió en la célula 32, o en la célula 64, todo, nada o parte del embrión podrá estar afectado, desde esta etapa, las células destinadas a la línea inicial, y por consiguiente el propio embrión ha sido segregado, y la alteración debe estar encerrada a la membrana o a la placenta.

- La distribución de las líneas celulares durante la embriogénesis. En este caso, la proporción de los clones variará de un órgano a otro.

- in vivo la selección presiona los diferentes clones (esto puede producirse in vitro, cuando la línea celular tiene diferentes cinéticas).

 

- No se debe confundir mosaico con quimera. En una quimera, las células originan dos (o más) cigotos. Estos se producen por:

- mezcla, o intercambio de células, de diferentes cigotos (por ejemplo la fusión temprana de 2 embriones).

- Circulación de sangre cruzada entre gemelos dicigóticos con  injerto de sangre de progenitores.

- Singamia: fecundación no normal (por ejemplo 2 espermatozoides, el oocito, más el Segundo cuerpo polar, forman un individuo XX/XY llamados "2 padres y 2 madres")

- En las quimeras, las 2 poblaciones celulares pueden o no tener diferentes cariotipos, sin embargo los genes son diferentes.


Nota: Los mosaicismos son frecuentes en los procesos malignos, bien porque se puedan cariotipar células normales, o porque el clon maligno produce sub-clones con anomalies adicionales (evolución clonal).

 

 

 

II ANOMALÍAS ESTRUCTURALES (ver: Introducción a las Alteraciones Cromosómicas)

 

II.A Introducción

 

En los cromosomas pueden aparecer roturas, y roturas terminales que pueden reunirse de varias maneras:

- Ambas roturas en el mismo lugar: restitución

- o, en el caso de  2 (o más) roturas, con reordenamientos que producen una alteración estructural (intercambio).

- Las roturas iniciales que afectan a nivel del ADN son procesos que ocurren con frecuencia. Entonces se producen mecanismos de reparación del ADN. Por diferentes motivos, esta reparación es insuficiente en los Síndromes de inestabilidad cromosómica.

- Lo más frecuente es que la rotura ocurra en una secuencia no codificante, y no se produzca una mutación como resultado.

- La rotura inicial puede ocurrir en cualquier lugar, incluso en los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos.

- Finalmente, lo que es muy importante para el individuo, es retener 2 copias (normales) de cada gen, ni más, ni menos. En particular esto es muy importante en el embrión, donde el equilbrio genético es vital para un desarrollo normal. Los embriones con anomalies constitucionales desbalanceadas tienen 1 o 3 copias de todos los genes, por lo que se obtiene un desarrollo anormal. Nota: no es necesario un desbalance total de genes para el funcionamiento y diferenciación de muchas células de tejidos. Sin embargo, un desbalance relativamente pequeño puede tener consecuencias, siempre en las células somáticas. Un ejemplo de este caso es el gen del Rb, implicado en la formación  del retinoblastoma. Los individuos normales llevan 2 copias funcionales, pero una de estas puede ser inactivada por una mutación o ser eliminada (pérdida de heterocigosidad) y la célula continúa su función  normal, a través del alelo normal (el cuál está ahora activo como un gen supresor de tumores). La pérdida del segundo alelo por eliminación (o mutación) da lugar a la formación del tumor.

- Es importante que las 2 copias de un gen esten normales: La rotuta podría ocurrir en el dominio del gen, donde una mala union puede inactivarlo, activarlo, o perder la actividad en el momento del error, o producir un gen híbrido cercano a un oncogen, producido por una proteína de fusión con propiedades de oncogenes (ver Hemopatías Malignas).

Nota: Muchas de las alteraciones estructurales formadas son células letales, y son eliminadas pronto por la población celular. Por esta razón sobreviven y son transmitidas, las más frecuentes son translocaciones, pequeñas inversiones y deleciones.

Nota: Los reordenamientos de los cromosomas que son transmitidos se denominan cromosomas derivativos (der) y son nombrados según el centrómero que portan. Así, una translocación recíproca entre los cromosomas 7 y 14 resultará como un der(7) y un der(14).

 

 

 

II.B Principales anomalias estructurales (Figura)
 


 
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Fig.5



 

 

 

II.B.1 Translocaciones Recíprocas

 

Se produce un intercambio mutuo entre segmentos terminales de los brazos de 2 cromosomas. No hay pérdida o alteración de los puntos de intercambio, el reordenamiento nuevo es genéticamente balanceado y denominado:

- Reordenamiento balanceado

- Se nombra con una t, seguida entre paréntesis con el número de los 2 cromosomas, y un segundo paréntesis indicando los puntos de ruptura (por ejemplo t(9;22)(q34;q11)).

 

 

Transmisión a la descendencia(anomalías constitucionales)

 

En la meiosis, donde se emparejan los segmentos de los cromosomas homólogos  (los cromosomas normales forman un bivalente), seguidos de un sobrecruzamiento, las  translocaciones pueden formar un cuadrivalente (tetravalente, in Griego) y esto permite problemas en la segregación. En la anafase I de la meiosis, los cromosomas se separan si la separación del centrómero; esta separación ocurre en la anafase 2. La segregación de las cromátidas en el caso de un cuadrivalente (Figura) puede producirse de las siguientes maneras:

- Tipo alternante, donde se  producen gametes normales, o gametos con la translocación parental balanceada. El bebé tendrá un fenotipo normal (aunque presente un desbalance críptico).

- Tipo adyacente 1, (frecuente): Asociado a cromosomas normales (por ejemplo un cromosoma) con un reordenamiento (o derivativo) de otro par cromosómico (der(b)). Esto causa la "duplicación-deficiente": hay un exceso de un fragmento y defecto de otro.

- Tipo adyacente 2, (muy raro): Asociado a cromosomas normales con el derivativo del mismo par (por ejemplo: a + der(a)).

- Tipo 3:1, (raro): - Cada cromosoma derivativo y los 2 homólogos normales (por ejemplo a, b, der(b)) segregan a una célula hija, y el otro derivativo (der(a)) a la otra, - O un homólogo normal con los 2 cromosomas derivativos (b, der(a), der(b)) a una célula, y el cromosoma normal (a) a la otra célula. En cada caso, resultará un cigoto con 47 o 45 cromosomas.

 

 

Características:

 

Las translocaciones recíprocas en la mayoría de los casos son reordenamientos balanceados que portan un fenotipo normal.

En la meiosis, aumentan las segregaciones erróneas (especialmente cuando se ven involucrados en la translocación los cromosomas acrocéntricos): Adyacente 1, adyacente 2, o 3: 1 tipo permite abortos, o nacidos con malformaciones. El cigoto con más desbalances es el que con menos probabilidad conseguirá que el niño llegue a nacer.

Durante la meiosis, el sobrecruzamiento no tiene consecuencias en la estructura y morfología de los cromosomas (este no es el caso de las inversiones y de otros reordenamientos).

Los reordenamientos pueden ocurrrir en los centrómeros, permitiendo intercambios de todo el brazo.

 

 

Translocaciones complejas:

 

Tres, o más roturas que en dos cromosomas pueden participar en los intercambios, dan lugar a algunos reordenamientos muy complicados. La supervivencia, de las formas balanceadas son parecidas a las translocaciones clínicas. La reciente introducción de la técnica FISH (Hibridación in situ flourescente) utilizando sondas painting indica que las translocaciones complejas son mucho más frecuentes de que las que nos damos cuenta.

Nota: En la mitosis no hay mecanismos de transmisión de problemas.

Nota: Las translocaciones recíprocas y complejas pueden ocurrir en células somáticas en algún momento después del nacimiento; en particular son frecuentes en procesos cancerosos.

 


 
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Fig.6



 
II.B.2 Translocaciones Robertsonianas

 

 

- Son translocaciones donde se produce la fusion de 2 cromosomas acrocéntricos muy cercanos al centrómero, lo más frecuente son translocaciones de los brazos p, causando cromosomas dicéntricos (es decir, que tienen 2 centrómeros). El reordenamiento cromosómico incluye los brazos largos de los 2 acrocéntricos, mientras que la mayoría de los brazos cortos se pierden. Casi siempre, uno de los cromosomas se inactiva, por lo que el comportamiento de la translocación es como un monocéntrico que no da problemas de segregación.

 

- El cariotipo que porta una translocación Robertsoniana tiene 45 cromosomas. Sin embargo, se dice que es balanceada, ya que la pérdida de los brazos cortos no tiene efectos fenotípicos.

 

Se nombran con una t, seguida entre paréntesis, de los números de cada uno de los 2  cromosomas seguidos de una q (por ejemplo. t(14q21q)).

 

 

Características:

 

-La fusion de los centrómeros representa la anomalía cromosómica más común; estas translocaciones han jugado un importante papel en la especiación.

-El papel de los cromosomas acrocéntricos en la organización nucleolar favorece las translocaciones Robertsonianas. Las regiones organizadoras nucleolares (NORs) que están activas en una célula forman núcleos funcionales. Con frecuencia, dos o más de las fusiones nucleolares, conducena que los brazos p de los parentales estén muy próximos dentro del núcleo, y esto favorecá la formación de intercambio entre ellos. La formación de un dicéntrico cercano al centrómero delecionará las regiones terminales de los brazos cortos de los acrocéntricos, produciéndose una translocación Robertsoniana dicéntrica. Sin embargo en ciertos casos, la presencia de un nucleolo puede actuar como una barrera física, evitando la unión cercana y reduciendo la probabilidad de intercambio.

-Pueden ocurrir de novo, o ser transmitas a través de varias generaciones.

-Son propensas a las malas segregaciones (Figura); las translocaciones Robertsonianas que afectan a los cromosomas 13 y/o 21 producen embriones viables con  trisomías 13 o 21.

-La proporción de asociaciones entre varios acrocéntricos en células humanas es variable, siendo la más frecuente, la translocación 14-21.

-Las translocaciones Robertsonianas entre homólogos dan lugar siempre a gametos desbalanceados.

 


 
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Fig. 7



 
II.B.3 Deleciones

 

 

- Son pérdidas de segmentos de un cromosoma, pueden ser intersticiales o terminales (Figura). El resultado puede conducir a la pérdida de gran cantidad de material cromosómico. Ésta pérdida puede denominarse "monosomía parcial".

- Las deleciones son por lo tanto reordenamientos desbalanceados.

- Se nombran con del, seguido entre paréntesis con el número de los cromosomas, y en un Segundo paréntesis se indican el/los punto(s) de ruptura de la región delecionada (por ejemplo del(5)(q14q34)); cuando la deleción es intersticial se indican los 2 puntos de ruptura; cuando la deleción parece que es terminal se indica sólo 1 punto de ruptura. Una deleción terminal verdadera podría perder la supervivencia del cromosoma sin el telómero. Durante mucho tiempo, los citogenetistas han creído que esos telómeros tienen una estructura especial, y son funcionalmente necesarios para la integridad del cromosoma. Si esto fuera así, las deleciones aparentemente terminales deberían actualmente ser intersticiales, estando coronadas por el telómero. La utilización de sondas painting y específicas de telómeros mediante FISH, han mostrado que esta suposición es correcta.

 

 

II.B.3.1 Deleciones constitucionales

 

- Son deleciones en un autosoma: Tienen repercusiones fenotípicas muy grandes (por ejemplo: del(18p); del(18q); del(4p): Síndrome de Wolf-Hirschhorn; y del(5p): Síndrome de Cri Du Chat o también llamado Síndrome de Maullido de Gato; (ver síndromes cromosómicos en nacidos); Estas personas no pueden transmitir estas anomalías a la descendencia. El reordenamiento de novo más frecuente (del 10 al 15 %) de los casos delecionados vienen de la mala segregación de los reordenamientos parentales. La deleción puede estar acompañada de trisomías parciales de otros cromosomas (duplicación/deficiencia): (ver sección de translocaciones recíprocas).

- Caso especial: Las microdeleciones pueden ser transmitidas (por ejemplo del(13)(q1400q1409): retinoblastoma).

- Deleción en un gonosoma: Causa diferenciación sexual y gametogenésis erróneas (excepto las deleciones distales del cromosoma Yq),  (por ejemplo: del(Xp): Síndrome de Turner).

 

 

II.B.3.2 Deleciones adquiridas

 

Un ejemplo podría ser la pérdida de un gen supresor de tumores (por ejemplo: del(13)(q14.00q14.09): retinoblastoma).

 


 
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Fig. 8



 

 

II.B.4 Anillos

 

- Pueden tratarse de sucesos céntricos o acéntricos. Los anillos transmitidos son siempre céntricos. Un anillo céntrico conlleva la deleción (normalmente pequeña) de los finales de ambos brazos cromosómicos (incluidos los telómeros) y unión del segmento medio dentro de la estructura circular.

- Es un reordenamiento desbalanceado, aunque la pérdida del segmento terminal pueda no estar envuelta en material genético vital, las duplicaciones que ocurren en los anillos, a menudo conducen a problemas en la mitosis, acompañadas de continuos cambios en el tamaño y composición del anillo. Si el intercambio de cromátidas hermanas es seguido de una replicación del cromosoma (Figura de la derecha), el anillo puede formar un anillo dicéntrico, o una pareja de anillos cerrados que permitirán la unión de la rotura y pérdida en la anafase de la mitosis. El resultado del ciclo fusión-fisión permite variar el tamaño y las duplicaciones adicionales y pérdidas de material genético. Por lo tanto, se pueden producir anillos múltiples.

- Se nombran con una r, seguida entre paréntesis con el número del cromosoma, y en un Segundo paréntesis se indica los puntos de ruptura, si han podido ser identificados (por ejemplo r(13)(p12q33) ). Teniendo en cuenta la inestabilidad mencionada sobre la composición de los anillos, la designación de los puntos de ruptura puede no ser exacta, o representa el cambio inicial.

- El resultado de novo más frecuente, es en muy raras ocasiones transmitido a la descendencia (porque un anillo es inestable, y las divisiones celulares producen fallos en la gametogénesis; ver parte izquierda de la Figura).

--> son frecuentes en los mosaicismos.

- Las repercusiones en el fenotipo son variables, con signos de trisomías o de deleciones.

- En los humanos, el anillo más frecuente en las anomalías constitucionales afectan al cromosoma 13.

 


 
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Fig. 9



 
II.B.5 Inversiones

 

- Las inversiones se producen cuando un segmento cromosómico se rompe y se une con el mismo cromosoma cuando este se ha invertido.

- Se nombra con inv, seguido entre paréntesis con el número del cromosoma, y en un segundo paréntesis se indica los puntos de ruptura implicados (por ejemplo inv(9) (p11q13)). Normalmente solamente pueden detectarse las inversiones grandes.

- La mayoría de las inversions son reordenamientos balanceados, y portan un fenotipo normal. (Nota: Si uno de los puntos de ruptura está en el medio de un gen, se producirá en particular un desbalance de ese gen).

 

 

II.B.5a Inversiones Paracéntricas

 

- Se dice que una inversion es paracéntrica cuando el segmento involucrado en la inversión se encuentra en uno de los brazos cromosómicos.

- Son extrañas (o detectadas en menor ocasiones ya que la mayoría se producen afectando segmentos cromosómicos muy pequeños).

- Las inversiones paracéntricas más frecuentes como anomalías constitucionales afectan a los cromosomas 3, 7 y 14.

- Los portadores de estas inversions suelen ser fértiles (los hombres más que las mujeres), y cerca de la mitad de la descendencia tienen cariotipos normales, y la otra mitad poseen el reordenamiento en balance (como su parental). Son pocas las descendencias con formas desbalanceadas. Hay pocos casos con malformaciones en la descendencia, y estos tienen aparentemente una constitución balanceada.

- En la meiosis, hay parejas de cromosomas homólogos, que resultan de la formación de una inversión en el lazo (loop). El sobrecruzamiento llevado a cabo en la formación del lazo (ver parte superior de la Figura) produce la pérdida de un fragmento acrocéntrico y un puente cromosómico uniendo los 2 centrómeros en la anafase. El puente:

 

1. Rompe y dependiendo de la ruptura, se producirá una duplicación o deleción de determinados segmentos de las células hijas, o

2. previene la separación cellular produciendo solo 1 célula hija con el doble de material genético, o

3. el cromosoma dicéntrico puede ser excluído de ambas células hijas, y formar un micronúcleo,

4. o el dicéntrico es incluído en una de las células hijas. En este último caso, en la telofase de la segunda división se producirá: una célula normal, una célula con la inversión balanceada, una célula libre de esta cromátida, y una célula con el dicéntrico. Este dicéntrico:


i) entrará en el ciclo de fisión-fusión (permitiendo reordenamientos complejos y numerosos), o

ii) previene la diacinesis (produciendo tetraploidía), o

iii) inactiva 1 o los 2 centrómeros, que produciría estabilizar el reordenamiento.

 

Son posibles otros sobrecruzamientos, algunos de los cuales permiten el 100% de los productos desbalanceados (ver parte inferior de la Figura).

En la práctica, una alta selección favorece la célula hija normal, o portar la inversion balanceada (como siempre en genética, tenemos la paradoja de que muchas de las grandes anomalías tienen menos consecuencias en la descendencia, las células/huevos/embriones que portan estas anomalías son eliminados: los ejemplos que llegamos a observar son altamente sesgados, una regla general en biología).

 


 
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Fig. 11



 
II.B.6 Isocromosomas

 

 

- Se produce una pérdida completa de un brazo de un cromosoma, "reemplazado" por la duplicación del otro brazo (equivale a la monosomía de un brazo y a la trisomía del otro).

- Suponen reordenamientos desbalanceados.

- Se nombran con una i, seguida entre paréntesis del número del cromosoma y del brazo implicado (por ejemplo i(17q) o i(17)(q10): duplicación del brazo q y pérdida del brazo p).

- Esta alteración cromosómica es muy frecuente en el cromosoma X (en el Síndrome de Turner con i(Xq)).

- En el cáncer, es también frecuente este tipo de alteraciones, en anomalías adquiridas (por ejemplo i(17q), una anomalía secundaria en las leucemias mieloides crónicas).

- Los mecanismos para la formación de un isocromosoma son variados (Figura).

 

Si se produce en la primera division meiótica, el material duplicado será heterocigótico.
En las células somáticas, el origen más frecuente viene de la formación de la deleción de una isocromátida, con unión de cromátidas hermanas sin la región del centrómero.

 


 
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Fig. 12



 
 
II.B.7 Inserciones

 

- Se produce porque se deleciona un fragmento intersticial de un cromosoma y se trnsfiere a una nueva posición en otro cromosoma, ocasionalmente en su homólogo, o en cualquier otro cromosoma. El segmento insertado puede situarse con su orientación original o invertido (con respecto al centrómero).

- Normalmente se trata de un reordenamiento balanceado.

- Se nombran con ins, seguido entre paréntesis del número del cromosoma que recibe el fragmento precediendo al número del cromosoma que lo dona (si es diferente). En un segundo paréntesis se indica el punto de ruptura donde se ha insertado, seguido de los 2 puntos de ruptura que definen el final del segmento delecionado. (por ejemplo: ins(2)(p13q31q34) e ins(5;2)(p12;q31q34): el segmento q31q34 del cromosoma 2 se ha insertado respectivamente en p13 del cromosoma  2, y en p12 del cromosoma 5).

- Una inserción puede ser directa (dir ins) si el segmento mantiene la orientación en relación al centrómero (la banda más proximal permanece cercana al centrómero. En el ejemplo anterior, la  banda q31 precede a la banda q34).

- Una inserción puede ser invertida (inv ins) si la banda más proximal está más alejada del centrómero (por ejemplo: ins(2)(p13q34q31) e ins(5;2)(p12;q34q31), el nombre de la banda distal precede la proximal).

- Esta alteración puede ser balanceada y estable en las células somáticas, y puede ser transmitida en muchas generaciones celulares. Sin embargo, es muy devastador en la meiosis. En muchas ocasiones el segmento insertado no es lo sufientemente grande para formar un cuatrivalente. De la misma manera, la segregación al azar de la Meiosis 1 significa que la mitad de los gametos estarán desbalanceados. Si el fragmento es lo suficientemente grande permitirá la formación de un cuatrivalente, así, la Figura muestra, que el 25% de los gametos se formarán si la inserción es directa, pero ninguno si la inserción es invertida (donde además tenemos que añadir a la situación,  un puente dicéntrico y un fragmento acéntrico). (Nota: es difícil de imaginar parejas sin un lazo,  pero esto es una especulación. A lo que podría parecerse en la actualidad  es un pensamiento interesante. Algunos, estudiando los complejos sinaptonémicos deben parecerse a la configuración de una extensión en paquitena/diplotena (si no es asñi en los hombres, si lo es en ratón y en hamster).

- Ejercicio interesante: resolver las constituciones de todos los gametos resultantes.

 


 
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Fig. 13



 
II.B.8 Duplicaciones

 

- Directas: Se repite una o varias veces un fragmento cromosómico. Si el fragmento duplicado posee la misma orientación con respecto al centrómero, la duplicación es en  "tandem".

- Invertidas: El fragmento duplicado se coloca con una orientación opuesta.

- Es un reordenamiento desbalanceado.

- Se nombra con dup, seguido entre paréntesis con el número del cromosoma, y en un segundo paréntesis se indica el(los) punto(s) de la región duplicada.

 

 

II.B.9 Dicéntricos

 

- Un cromosoma dicéntrico es aquel que posee 2 centrómeros.  Es un modo alternative de translocación recíproca, pero originado por otros mecanismos.

- Es un reordenamiento desbalanceado, producido por problemas en la separación mecánica de la anafase, ("puentes").

- Se nombran con dic, o psu dic (pseudo dicéntrico), cuando uno de los centrómeros inactivos, evita la formación del puente en la anafase. La inactivación parece estar en función de la distancia intercalar entre los centrómeros. 

- Los dicéntricos son frecuentes en el caso de las translocaciones Robertsonianas, pero es muy raro encontrarlos como anomalías constitucionales, a menos que se vea involucrado el brazo corto de un cromosoma acrocéntrico. Es muy raro detectar un dicéntrico como anomalía adquirida.

- Los dicéntricos (así como las translocaciones Robertsonianas) son muy inestables, a menos que:

- uno de los centrómeros esté inactivo.

- la distancia inter-centromérica sea muy corta y los 2 centrómeros pueden actuar como uno solo.

- La única prueba de la presencia de 2 centrómeros activos es:

- la presencia de puentes en la anafase.

- la presencia de no-disyunción.

- la presencia de isocromosomas de cada uno de los 2 cromosomas, resultado de la ruptura en el puente con unión lateral (Unión entre cromátidas hermanas).

 

 

II.B.10 Reordenamientos Complejos

 

- Se ven involucrados más de 2 cromosomas, y/o más de 3 puntos de ruptura. Se detectan muchos de estos reordenamientos en células cancerosas.

- Debe hacerse un consejo genético para estudiar la frecuencia de malformaciones en portadores aparentemente balanceados.

 

 

II.B.11 Marcadores

 

Son material cromosómico no identificado, y se nombra con mar.

 

- pueden ser pequeños elementos supernumerarios detectados en el cariotipo constitucional, con o sin repercusión en el fenotipo. Suponen un problema en diagnóstico prenatal.

- o elementos de tamaño variable, a menudo grandes, detectados en procesos cancerosos. Muchos marcadores se han mostrado reordenados con otros cromosomas y en muchos puntos de ruptura, y no se han diagnosticado hasta que no se han desarrollado las técnicas de FISH con sondas painting.

 

 

II.B.12 Dobles minutos y Regiones teñidas homogéneamente

 

- Los dobles minutos: nombrados como DM, aparecen como fragmentos muy pequeños, y la mayoría de las veces en parejas. Son bastante numerosos, porque son acéntricos, su segregación es irregular y el número es muy variable. En el caso sencillo, representan deleciones intersticiales, y podría ser perdidos normalmente rápido de la  población celular. La presencia de múltiples copias de DM indican una situación mucho más compleja. Existe la evidencia de que en algunas líneas celulares de ratón los cromosomas supernumerarios y los DM producen alteraciones intercambiando material.

- Las regiones teñidas homogéneamente se nombran como HSR. El tamaño es variable. Experimentalmente, las regiones HSR pueden producirse en respuesta a la exposición crónica de ciertas toxinas.

- Cuando los DM  y las HSR se detectan el procesos malignos, particularmente en tumores sólidos,  pueden indicar amplificación (onco)genénica.

 

 

Traducción: B. Gil Fournier, A. Moreno Izquierdo, FJ. Fern\341ndez Martínez, M. Moreno García, ML. Martín Ramos, MJ. Gómez Rodríguez, E. Barreiro Miranda. Servicio de Genética del Hospital 12 de Octubre. Madrid. Spain.

 


Contributor(s)
Written 05-2000Jean-Loup Huret, Claude Leonard, John RK Savage
Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France (JLH), Service de cytogénétique, Hôpital du Kremlin-Bicêtre, 78 rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France (CL), MRC Radiation and Genome Stability Unit, Harwell, Didcot, OX11 0RD, UK (JRKS)
Citation
This paper should be referenced as such :
Huret JL, Leonard C, Savage JRK. Cromosomas, Anomalías Cromosómicas. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. May 2000
URL : https://www.chromosomesincancer.eu/Educ/PolyMecaSp.html